Делеция

Хроническая гранулоцитная лейкемия, как было обнаружено Nowell и Hungerford (1961) и затем подтверждено многочисленными исследователями, связана с появлением в клетках костного мозга (и периферической крови) специфического ненормального кариотипа: одна из хромосом 21—22 содержит крупную делецию в длинном плече, благодаря чему эта хромосома (21 Ph) иногда представляет собой маленький метацентрик. Согласно данным о содержании ДНК (ультрафиолетовая адсорбция), хромосома 21 содержит 61 ± 1 % по сравнению с нормальным гомологом (Rudkin и др., 1964).

Особенности репликации делетированной хромосомы 21 Ph исследованы в трех лабораториях с противоречивыми результатами. В наиболее ранней работе, посвященной особенностям репродукции филадельфийской хромосомы, показано, что эта хромосома в конце периода синтеза метится интенсивнее двух поздних репликантов группы G (Schmid, 1963).

По данным Lima-de-Faria (1964, 1967), хромосома 21 Ph не относится к поздним репликантам: она реплицируется в конце периода S одновременно с тремя другими хромосомами группы G. Английские цитогенетики исследовали репликацию хромосом в конце периода синтеза в культуре лейкоцитов и в костном мозгу у пациента с хронической гранулоцитной лейкемией (Muldal и др., 1965). Согласно их данным, рисунок метки всех хромосом пациента соответствует таковому в норме, за исключением особенностей мечения хромосомы 21 Ph: хотя она меньше нормального гомолога, она в конце периода синтеза метится заметно интенсивнее. Авторы предполагают, что либо синтез в хромосоме 21 Ph протекает замедленно, либо она дуплицируется вся по длине в конце периода S. Заслуживают внимания данные исследования Haines, согласно которым в культуре костного мозга хромосома 21 Ph относится к поздним репликантам в группе G. В культуре лейкоцитов периферической крови 3 пациентов у каждого были обнаружены случаи как рано, так и поздно реплицирующейся хромосомы 21 Ph: в сумме обнаружено 18 рано и 16 поздно реплицирующихся хромосом 21 Ph. Haines приходит к заключению, что если в норме гомологи хромосомы 21 Ph метятся синхронно, то делеция изменяет любую из этих синхронностей (раннюю или позднюю). Однако автор не исключает возможности и асинхронности в репликации нормальных гомологов (тогда делеция 21 Ph не отражается на особенностях репликации этой хромосомы). Наконец, Haines (1965) считает возможным подвергнуть сомнению и общее представление, что хромосома Ph всегда происходит от одной и той же пары хромосом.

Поздняя репликация хромосомы 21 Ph обнаружена в исследовании in vivo (Gavosto, 1967). Таким образом, данные о репликации этой хромосомы противоречивы.

Транслокации

В случаях синдрома Дауна, обусловленного несбалансированной транслокацией G~G, морфологический анализ не может установить, сформирован ли транслокант хромосомами G₁ ~G₁ или же хромосомами G₁ ~G₂. Данный вопрос решается анализом родословной. Однако авторадиографическое исследование особенностей репродукции хромосом в группе G дает возможность и с помощью микроскопического анализа получить предварительный ответ.

Yunis с сотрудниками исследовал рисунок репликации ДНК в двух семьях, среди членов которых были носители транслокации G~G. Как показал авторадиографический анализ, одно плечо трансло- цированной хромосомы реплицируется рано, а другое — поздно, что соответствовало данным генетического анализа о наличии в этих случаях транслокации G₁~G₂ (Yunis и др., 1965) (рис. 58).

Schmid (1963) авторадиографически исследовал репродукцию хромосом группы G у 2 мальчиков с синдромом Дауна, носителей транслокации G~G. По его данным, в этих случаях обнаруживаются две интенсивно метящиеся хромосомы (одна из них транслоцированная) и две слабо метящиеся, из чего можно заключить, что в транслокации участвуют два поздно метящихся гомолога. Сходный случай транслокации гомологичных хромосом G~G описал Patau: транслоцированная хромосома была образована длинными плечами двух поздно реплицирующихся хромосом (Patau и др., 1964).

Хромосома 21 в случаях остройлейкемии

Хроническая миелоидная лейкемия связана с закономерным появлением в клетках костного мозга и лейкоцитах периферической крови уменьшенной хромосомы 21 с делецией в длинном плече (хромосома 21 Ph).

В отличие от этого при острой лейкемии стабильных структурных изменений в хромосомах не обнаружено (Ваікіе и др., 1961; Sandberg и др., 1961). В связи с этим большой интерес представляют данные Gavosto с соавторами, полученные при исследовании особенностей репликации ДНК in vivo в костном мозгу 2 пациентов с острой миелоидной лейкемией. Они обнаружили отчетливые различия поведения при репликации хромосом 21 в норме и у исследованных пациентов: синтез ДНК в хромосомах 21 в случаях острой лейкемии отчетливо замедлен. Если этот феномен отражает репрессию генетической активности хромосом 21, то поздняя репликация хромосомы 21, согласно предположениям авторов, одновременно может служить указанием на потерю или снижение ядерного контроля над дифференциацией бластных клеток (Gavosto и др., 1965, 1967).