Если биологическое значение хромосомной изменчивости при росте и развитии опухолей более или менее ясно, то роль изменений кариотипа соматических клеток при их малигнизации пока остается спорной.
Изучение этого вопроса развивается імедленно, так как уловить момент малигнизации еще никому не удавалось, а проводить хромосомный анализ клеток, находящихся в ранних стадиях малигнизации или в предраковом периоде, методически очень трудно. Такой материал малодоступен (особенно у человека) и в нем редко есть достаточное количество делящихся клеток.
Поэтому исследования, посвященные выявлению роли изменений кариотипа клеток в канцерогенезе, идут разными, взаимно дополняющими друг друга путями. В настоящее время можно наметить четыре направления в изучении этого вопроса. На первом из них мы остановимся подробнее, а три остальных будут охарактеризованы весьма кратко.
а) Детальный цитогенетический анализ первичных опухолей разных локализаций с целью выявления специфических изменений кариотипа. До сих пор, как известно, специфическое хромосомное изменение доказано лишь для одного злокачественного новообразования — хронического миелоидного лейкоза человека. Однако в последние годы появились новые интересные факты, говорящие о возможном специфическом изменении кариотипа и при некоторых других новообразованиях. Эти данные будут специально рассмотрены ниже.
б) Изучение хромосомной изменчивости в клетках предраково измененных тканей и на ранних этапах малигнизации. В этом направлении получен ряд данных, показывающих, что хромосомная изменчивость, в частности анэуплоидия, возникает еще до малигнизации клеток. Факты такого рода, полученные как в опытах по малигнизации in vitro (Леван и Бизеле, 1961; Н. С. Староверова, 1961), в опытах по экспериментальному канцерогенезу в печени, тимусе и щитовидной железе мышей и крыс (Stich, 1963; Al-Saadi, Beierwaltes, 1966), так и при изучении некоторых пролиферативных и предраковых изменений в тканях человека (Auersperg и др., 1967; Boddington, и др., 1965; Makino и др., 1963; Wakonig-Vaartaja, Hughes, 1965), хотя и говорят в пользу первичной роли хромосомных нарушений в канцерогенезе, не являются, однако, строгим доказательством этого, потому что хромосомные нарушения как таковые не всегда приводят к злокачественному росту. Обычно основная масса клеток, получивших в процессе воздействия лучистой энергией или химическими канцерогенами хромосомные повреждения, довольно быстро элиминируется. Но небольшое число клеточных вариантов сохраняется и дает начало клонам кариотипически измененных клеток. Из них в дальнейшем могут сохраниться и отобраться клоны, обладающие либо измененными иммунологическими свойствами, либо измененной по сравнению с нормальными клетками чувствительностью к продолжающемуся действию канцерогенов, либо, наконец, какими-нибудь другими биологическими особенностями, способствующими выходу таких клеток из-под регулирующих сил организма. Поэтому хромосомная изменчивость может играть существенную роль в процессе канцерогенеза, создавая генетическую гетерогенность клеточной популяции и материал для отбора мутантных соматических клеток, либо сразу обладающих злокачественными свойствами, либо чувствительных к тем или иным канцерогенным воздействиям.
в) Изучение связи между возникновением злокачественных новообразований и врожденными нарушениями кариотипа. Наряду с хорошо известным фактом значительного повышения частоты возникновения острого лейкоза у больных с синдромом Дауна (G-трисомия) в последние годы описан ряд случаев совпадения заболевания лейкозом или раком с некоторыми наследственными болезнями (анемия Фанкони, синдром Блюма и др.) и с врожденными заболеваниями, связанными с нарушением кариотипа клеток (синдром Клайнфельтера, мозаицизм, спонтанные аборты) (Е. Л. Пригожина и др., 1968; Dumars, 1967; Jakson, 1965; Miller, 1966).
Некоторые авторы отмечают статистически значимое по сравнению с контрольной популяцией повышение частоты злокачественных новообразований у лиц, страдающих упомянутыми аномалиями, или у их родственников. Однако пока вопрос о том, действительно ли существует повышенный риск заболевания опухолями и лейкозами для лиц, имеющих врожденные аномалии кариотипа (кроме G-трисомии, для которой связь с лейкозом установлена), еще не может считаться решенным, так как для этого необходимо накопление большего фактического материала.
Интересно, что хотя при анемии Фанкони и синдроме Блюма кариотип не изменен, хромосомы культивируемых клеток лиц, страдающих этими заболеваниями, проявляют повышенную частоту спонтанных разрывов и перестроек (German, Pugliatti, 1966). Показано также, что хромосомы лимфоцитов периферической крови детей с синдромом Дауна более чувствительны к рентгеновскому облучению, чем хромосомы таких же клеток здоровых детей. Это различие выражается как в увеличении в клетках больных числа разрывов хромосом, так и в избирательном увеличении ломкости хромосом групп D, F и G (А. П. Чудина и др., 1966; А. П. Чудина, 1968).
Возможно, что врожденные нарушения кариотипа и врожденная склонность хромосом к спонтанным или индуцированным аберрациям могут предрасполагать к накоплению в таких клетках соматических мутаций на хромосомном и субхромосомном уровнях. Часть этих мутаций может явиться, как уже говорилось, либо причинным, либо важным предрасполагающим к малигнизации клеток фактором. Дальнейшее изучение связи между врожденными хромосомными аномалиями и возникновением злокачественных новообразований является одним из актуальных направлений современной цитогенетики рака.
г) Изучение действия на хромосомы канцерогенных веществ и вирусов с целью выявления параллелизма между канцерогенезом и мутагенезом.
По вопросу о мутагенном действии канцерогенных веществ имеется довольно значительная литература (см. обзоры Burdette, 1955; Н. И. Шапиро, 1967). Однако существует ли закономерный параллелизм между канцерогенным и мутагенным действием химических веществ, до сих пор не вполне ясно. Вероятно, это связано с тем, что данный вопрос решался далеко не всегда в адекватных экспериментальных условиях. Обычно сравнивали данные о канцерогенном действии, полученные на мышах, с мутагенным действием этого же вещества в опытах на дрозофиле или микроорганизмах. Между тем подобное сравнение необходимо проводить на одном и том же виде животного, и по возможности на той же самой ткани. Таких работ мало и появились они в основном в последние годы, когда хромосомные мутации в клетках человека и млекопитающих стали доступными для количественного анализа. Наиболее интересные результаты получены в этом отношении в опытах с уретаном. В частности, показано не только совпадение канцерогенных и мутагенных свойств уретана на одной и той же ткани (ткань легкого мыши), но и возможность частичного снятия обоих эффектов одним и тем же веществом (предшественником ДНК — тимином). Это укрепляет представление о сходстве механизмов канцерогенного и мутагенного действия уретана (Г. М. Платонова и Е. Е. Погосянц, 1969; Е. Е. Погосянц и др., 1968; Rogers, 1957).
С открытием повреждающего хромосомы действия вирусов появилась возможность анализа этого эффекта в плане его роли в канцерогенезе. Однако, поскольку, с одной стороны, не только онкогенные, но и обычные инфекционные вирусы вызывают разрывы хромосом, а с другой — многие лейкозы и некоторые опухоли вирусного происхождения обладают нормальным кариотипом, вопрос о мутагенном (на хромосомном уровне) действии вирусов в связи с их малигнизирующими свойствами остается пока открытым.