Хронический миелолейкоз характеризуется пролиферацией клеток нейтрофильного ряда в костном мозгу (гиперплазия) и в других органах (метаплазия). На фоне хронического течения заболевания внезапно может развиться терминальная фаза — так называемый бластный криз, при котором в костном мозгу и периферической крови появляются незрелые клеточные элементы (миелобласты), развивается тяжелая клиническая картина заболевания, нарастает анемия и тромбоцитопения, возникает геморрагический диатез. Продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом колеблется от 1 года до 10 лет и более. Большинство больных умирает в период «бластного криза», часть — от общего истощения или осложнений.

Среди новообразований человека хронический миелолейкоз является единственным заболеванием, характеризующимся специфическим хромосомным нарушением — делецией части генетического материала у одной из аутосом группы 21—22 (рис. 188).

Делегированную хромосому впервые заметили в лейкоцитах периферической крови больных в 1960 г. американские исследователи Nowell и Hungerford (1960). Специфичность этой аномалии при хроническом миелолейкозе была позднее подтверждена во многих цитогенетических лабораториях мира, в том числе и в Советском Союзе (А. А. Прокофьева-Бельговская с сотрудниками, 1963; Е. Ф. Давиденкова и Н. Н. Колосова, 1963, и др.).

Эдинбургская группа исследователей (Tough и др., 1961) предложила называть делетированную хромосому филадельфийской по имени города в США, где она впервые была обнаружена, и сокращенно обозначать ее символом Ph¹.

Филадельфийская хромосома образуется, вероятно, в результате делении (нехватки) приблизительно половины длинного плеча у одной из аутосом 21—22-й пары, вероятнее всего у одной из хромосом 21-й пары. Посредством цитоспектрофотометрического измерения количества ДНК показано, что в Ph¹-хромосоме отсутствует около 40% генетического материала по сравнению с нормальными хромосомами 21—22-й пары (Rudkin с соавторами, 1964).

Вначале предполагалось, что Ph¹-хромосома присутствует только в гранулоцитах, пролиферация которых наблюдается при хроническом миелолейкозе. Это предположение было основано на сравнительных результатах анализа хромосом в культуре лейкоцитов периферической крови с фитогемагглютинином: клетки с РіР-хромосомой встречались наиболее часто в период развернутой фазы заболевания, когда в периферической крови было много незрелых гранулоцитов, и нередко отсутствовали в период гематологической ремиссии. Исчезновение клеток с Ph¹-хромосомой во время ремиссии, когда в периферической крови незрелые гранулоциты отсутствуют, а под влиянием фитогемагглютинина в культуре делятся лимфоциты,, свидетельствовало о том, что Ph¹-хромосома присутствует в гранулоцитах и отсутствует в лимфоцитах.

Анализ хромосом клеток костного мозга больных, проведенный с помощью специальных методов исследования, показал, что Ph¹-хромосома содержится не только в гранулоцитах, но и в клетках эритроидного ряда (Trujillo, Ohno, 1963; Whang и др., 1963; Clein, Flemans, 1966). Увеличение количества полиплоидных клеток в костном мозгу у больных с мегакариоцитозом и наличие Ph¹-хромосомы в полиплоидных клетках дают основание предполагать ее присутствие в мегакариоцитах (Т. П. Цессарская и др., 1964). Число Ph¹-хромосом в полиплоидных клетках зависит от их плоидности: в метафазах тетраплоидных клеток наблюдается 2 Ph¹-хромосомы, в гексаплоидных — 3 Ph¹-хромосомы, в октаплоидных — 4 Ph¹-хромосомы и т. д. (рис. 189).

Ph¹-хромосома встречается лишь в клетках кроветворной системы. Она не была найдена в клетках других тканей — кожи, лимфатической ткани и др. (Court Brown, Tough, 1963). Это свидетельствует в пользу предположения о возникновении Ph¹-хромосомы в результате соматической мутации в родоначальной кроветворной клетке, общей гранулоцитарному, эритроидному и, возможно, мегакариоцитарному росткам. Появление Ph¹-хромосомы в результате соматической мутации подтверждается данными цитогенетического исследования однояйцевых близнецов: Ph²-xpoмосома была обнаружена у близнецов, больных хроническим миелолейко- лом, и не была найдена у здоровых близнецов (Goh, Swisher, 1965; Wood- liff и др., 1966; Jacobs и др., 1966).

Хромосомный дефект при хроническом миелолейкозе реализуется в виде безудержной пролиферации гранулоцитов, в то время как эритроидный и мегакариоцитарный ростки в известной мере сохраняют нормальные качества. В делегированном участке хромосомы, по-видимому, содержится ряд генов, функционирующих преимущественно в гранулоцитарном ростке и обеспечивающих его нормальный рост и дифференцировку.

Частота обнаружения Ph¹-хромосомы в культуре крови при хроническом миелолейкозе значительно варьирует и зависит от количества незрелых гранулоцитов и периферической крови, от стадии заболевания (хроническая или острая) и от используемого метода (48- или 72-часовая культура крови с фитогемагглютинином или без него).

В развернутой фазе хронического миелолейкоза, когда в периферической крови наблюдается большое количество незрелых, способных к делению в культуре гранулоцитов, клетки с Ph¹-хромосомой встречаются значительно чаще, чем в начальной стадии заболевания или в период частичной гематологической ремиссии после эффективной терапии. В период полной гематологической ремиссии Ph¹-хромосома в культуре крови может быть не найдена.

В острой фазе заболевания (во время «бластного криза») в периферической крови появляется много бластных элементов, которые плохо делятся в культуре или вообще не делятся.

В этой фазе заболевания Ph¹-хромосома нередко отсутствует в культуре крови вследствие митотического преимущества лимфоцитов, ее не содержащих.

Незрелые гранулоциты (промиелоциты и миелоциты) больных хроническим миелолейкозом способны делиться в культуре преимущественно в течение первых 48 часов в присутствии фитогемагглютинина или без него, хотя многие из них подвергаются дегенерации (Elves, Wilkinson, 1963). Поэтому частота и вероятность обнаружения клеток с Ph¹-хромосомой в 24- или 48-часовых культурах крови значительно выше, чем в 72-часовых. Преимущество 24- и 48-часовых культур крови без фитогемагглютинина для выявления Ph¹-хромосомы подчеркивается многими исследователями (Speed, Lawler, 1964; Goh, Swisher, 1964, и др.).

В костном мозгу Ph¹-хромосома обнаруживается в подавляющем большинстве метафаз независимо от стадии заболевания и применяемой терапии (Tough и др., 1963, Carbone и др., 1963). Е. К. Пяткин и Р. П. Юргутис (1967) провели цитогенетический анализ клеток костного мозга у 44 больных хроническим миелолейкозом в различных стадиях заболевания и у всех обнаружили Ph¹-хромосому. Почти у всех больных РіР-хромосома была идентифицирована в 100% метафаз. У 1 больного Ph¹-хромосома была выявлена случайно в начальной фазе хронического миелолейкоза без клинических и явных гематологических признаков заболевания.

Присутствие Ph¹-хромосомы в подавляющем большинстве клеток костного мозга в начальных стадиях хронического миелолейкоза и в период ремиссии после эффективной терапии свидетельствует о том, что клетки с Ph хромосомой, вероятно, в силу своего митотического преимущества почти полностью вытесняют нормальные клетки задолго до развития клинической картины заболевания.

Ph¹-хромосома встречается с большой частотой и постоянством при хроническом миелолейкозе. Вместе с тем в литературе описаны случаи заболевания, когда она не была обнаружена (Tough и др., 1963; Speed, Lawler, 1964; Reisman, Trujillo, 1963; Hardisty и др., 1964; Tjio и др., 1966). Некоторые авторы использовали для цитогенетического исследования больных метод культуры лейкоцитов периферической крови, который, как уже отмечалось, не всегда позволяет выявить Ph¹-хромосому. Поэтому, если она не найдена в культуре крови, необходимо исследовать костный мозг.

В некоторых случаях хронического миелолейкоза Ph¹-хромосома не была обнаружена и в клетках костного мозга. Среди них можно выделить детей с «ювенильным» типом хронического миелолейкоза (Hardisty и др., 1964; Tjio и др., 1966) и лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации до развития заболевания (Krauss и др., 1964; Tough, 1965). У этих больных заболевание протекало атипично, а иногда и более злокачественно, чем в обычных случаях хронического миелолейкоза. Предположение о существовании особых форм хронического миелолейкоза без Ph¹-хромосомы является пока преждевременным. В настоящее время еще не накоплено достаточного материала, который позволил бы утверждать, что хронический миелолейкоз с Ph¹-хромосомой и без нее представляет собой одну болезнь. Чисто внешнего сходства (гранулоцитарная гиперплазия в костном мозгу, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови за счет гранулоцитов и нарушение их созревания) еще недостаточно для утверждения об идентичности этих форм.

Следует отметить, что в литературе имеются сообщения о случаях хронического миелолейкоза, развившегося после облучения, при которых найдена Ph¹-хромосома (Nowell, Hungerford, 1961; Tanaka и др., 1963; Gavosto и др., 1965; Е. К. Пяткин и Г. Г. Порошенко, 1965).

В хронической фазе миелолейкоза клетки с Ph¹-хромосомой обычно содержат диплоидный набор хромосом. В период «бластного криза» очень часто появляются анэуплоидные линии клеток (Engel и др., 1965; Pedersen, 1965; Lawler, Galton, 1966; Fitzgerald, 1966) или линии клеток с двумя и более Ph¹-хромосомами (Hammouda и др., 1964; Dougan, Woodliff, 1965; Grouchy и др., 1965; Kiossoglou и др., 1965а; Woodliff, Dougan, 1966; Streiff и др., 1966; Stick и др., 1966; Е. К. Пяткин и Р. П. Юргутис, 1967).

Таким образом, если присутствие Ph¹-хромосомы является специфичным для начальной и развернутой фаз хронического миелолейкоза, то присоединение других хромосомных нарушений характеризует развитие «бластного криза» — дальнейшей прогрессии злокачественного процесса. В это время хронический миелолейкоз ведет себя как злокачественная опухоль и проявляет все признаки опухолевой прогрессии. В периферической крови больных появляются атипичные бластные элементы, в различных органах и тканях возникают инфильтраты или опухоли, развивается резистентность к ранее эффективным цитостатическим препаратам. Все эти симптомы отражают процесс развития опухолевых клеток нового качества.

При хроническом миелолейкозе, характеризующемся постоянным хромосомным дефектом (делеция части генетического материала 21-й хромосомы), обычно наблюдается низкая активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, в то время как при болезни Дауна (трисомия 21-й хромосомы) активность этого фермента повышена. Эти данные привели к утверждению, что ген, определяющий активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, локализован в 21-й хромосоме. Однако ряд фактов не укладывается в это представление и свидетельствует о том, что механизм регуляции активности щелочной фосфатазы лейкоцитов, по-видимому, более сложен. Иногда нормальная или повышенная активность щелочной фосфатазы лейкоцитов наблюдается в начальных стадиях хронического миелолейкоза, подтвержденного обнаружением Ph¹-хромосомы, в период «блаетного криза», при гнойных осложнениях. В литературе имеются сообщения о низкой активности этого фермента у детей с «ювенильным» типом хронического миелолейкоза, у которых Ph¹-хромосома не была найдена, а также у больных с острым миелобластным лейкозом без хромосомных нарушений в группе 21—22 (Hayhoe и др., 1964).

Установление диагноза хронического миелолейкоза в развернутой его фазе, как правило, не представляет трудностей, однако у некоторых больных заболевание протекает атипично: с нормальной или повышенной активностью щелочной фосфатазы лейкоцитов, с высокой эозинофилией, с признаками фиброза в костном мозгу (Bowen, Lee, 1963). Начальные стадии хронического миелолейкоза иногда очень трудно отличить от остеомиелосклероза, миелофиброза и эритремии в стадии миелоидной метаплазии селезенки. Проведение цитогенетического исследования в этих случаях имеет большое значение для дифференциальной диагностики.